Больница, известная ныне как «ЦГБ им. Н.А. Семашко», возникла в 1922 г. на месте Сводного эвакогоспиталя № 279, который был расположен на северной окраине Ростова-на-Дону. Она получила название «Донской Областной больницы». В том же году в одно из зданий въехала Николаевская больница, старые корпуса которой занял медицинский факультет Варшавского университета. К середине 1920-х гг. в Донской Областной больнице насчитывается 6 отделений: акушерско-гинекологическое, хирургическое, терапевтическое, детское, инфекционное и кожно-венерологическое. Новые корпуса, возведенные в 1930 г. по проекту московских архитекторов П.А. Голосова, А.З. Гринберга и Л.А. Ильина, вмещали 1200 коек и 15 отделений, объединенных новым названием – «2-я Советская больница им. Н.А. Семашко». В 1931 г. был открыт отдельный детский стационар на 120 коек.

Планировочное решение комплекса больницы, симметричное с выявленной центральной осью, продолжает традицию строительства больниц павильонного типа конца XIX — начала XX в. Все корпуса были построены в формах конструктивизма с характерным решением объемов зданий, определяемых функционально-планировочной схемой, и лаконичной, выразительной эстетикой.

В начале 1940-х гг. больница, коечный фонд которой расширен до 1300 мест, переходит в ведение горздравотдела и получает название «Городской больницы». После освобождения города в 1943 г. от фашистской оккупации начинается восстановление больницы, и к середине 1960-х гг. она полностью восстанавливается как многопрофильное лечебное учреждение, клиническая база мединститута, центр подготовки кадров и научных исследований.

С 2013 г. объектом культурного наследия регионального значения признаны некоторые корпуса больницы, но не весь комплекс в целом, что препятствует в настоящее время сохранению его пространственно-планировочного решения.